挑戰(zhàn)專利壁壘 仿制藥也需要創(chuàng)新

來源：中國制藥網(wǎng)    發(fā)布時間：2015-12-28 09:17:00　　瀏覽：2066

仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力(不管如何服用)、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品。世界上將有150種以上總價值達340多億美元的專利藥品保護期到期。到期以后，其他國家和制藥廠即可生產(chǎn)仿制藥。然而，在專利藥尚未到期之前，仿制藥一旦投入臨床試驗就很容易被專利方控告侵權(quán)。所以，為突破專利壁壘，仿制藥的研發(fā)也必須得創(chuàng)新。

日前，作為公立醫(yī)院藥品采購新機制的重要組成部分，對專利藥和獨家生產(chǎn)藥品的國家藥價談判試點正式啟動，涉及3種疾病的5個藥品(見圖表)納入首批試點范圍，其中排名第一位的是用于治療多發(fā)性骨髓瘤的來那度胺，這也使得該藥再次引起業(yè)內(nèi)外的高度關(guān)注。

近日，記者通過采訪也了解到，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺制劑目前已完成驗證性臨床研究，并于2014年11月18日在國內(nèi)第一家申報生產(chǎn)，已經(jīng)進入國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心審評。該藥一旦上市，意味著來那度胺具備合法基礎(chǔ)，在我國上市提前了近10年時間。

攻破核心技術(shù)

來那度胺是美國Celgene公司開發(fā)的新一代抗腫瘤藥，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥和多發(fā)性骨髓瘤。2005年12月27日，F(xiàn)DA通過快速審批程序批準(zhǔn)該藥上市。2006年6月29日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)該藥聯(lián)合地塞米松治療預(yù)先接受過至少一種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。在今年2月17日和2月20日，美國FDA和歐盟EMA相繼擴展了來那度胺的治療適應(yīng)癥——和地塞米松聯(lián)合使用作為一線用藥治療多發(fā)性骨髓瘤。

據(jù)了解，美國Celgene公司的來那度胺上市后，印度Natco公司(Lenalid®)也在本國生產(chǎn)銷售來那度胺膠囊。目前，我國尚無國產(chǎn)來那度胺制劑合法上市，僅有美國Celgene公司的進口產(chǎn)品銷售。

在中國專利數(shù)據(jù)庫中，可以檢索到Celgene公司在中國申請了29件與來那度胺相關(guān)的專利，且其中部分核心專利的有效期2024年才到期。這也導(dǎo)致目前國內(nèi)很多申報的公司都沒有開展臨床試驗，因為一旦侵犯美國Celgene公司本品核心專利的來度胺膠囊產(chǎn)品上市，就可能面臨著Celgene公司發(fā)起的訴訟，一旦被判專利侵權(quán)將面臨巨額的專利罰金。

鑒于以上情況，若要開發(fā)來那度胺，就需要發(fā)明一條與Celgene公司合成專利路線不同的合成來那度胺的方法，以及發(fā)明新的晶型以及充分注意其他專利對本品的開發(fā)限制。雙鷺?biāo)帢I(yè)子公司——南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司總經(jīng)理、技術(shù)總負責(zé)人許永翔表示，他們目前完成臨床試驗申報的來那度胺采用了一條全新的路線，該發(fā)明已于2009年被國家知識產(chǎn)權(quán)局成功受理。同時，他們還發(fā)明了來那度胺的三種新的多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，也于2009年10月被國家知識產(chǎn)權(quán)局成功受理。許永翔透露：“為了加強知識產(chǎn)權(quán)保護，目前來那度胺已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞、印度等國家申請了專利，部分專利已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞獲得專利授權(quán)。”

很難形成模式

雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺制劑成果意味著我國本土企業(yè)成功挑戰(zhàn)了Celgene本品的專利壁壘及限制。實際上，近年來國內(nèi)制藥研發(fā)企業(yè)挑戰(zhàn)專利并非新鮮事。石藥集團挑戰(zhàn)了瑞士諾華公司的“格列衛(wèi)”(13000元/盒，每個月2盒)，開發(fā)出一種新的甲磺酸伊馬替尼晶型，為M晶型，突破了晶型專利，形成了自己的產(chǎn)品諾利寧，目前市場價為1200元/盒。

全國政協(xié)委員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所教授張永祥認為，從目前國內(nèi)現(xiàn)有的醫(yī)藥研發(fā)水平來看，已經(jīng)有了全面的更新，但整體來看距規(guī)范開發(fā)還差得很遠。他認為，在較長的一段時間內(nèi)，我國藥物研發(fā)仍然會以仿制為主，但由于產(chǎn)品專利的多重保護性，也決定了我們對此絕對不能照搬照抄，但這種仿制創(chuàng)新的方式是可以進行有益的探索。

許永翔也指出，在藥品研發(fā)的過程中，有兩種晶型特別難開發(fā)：一種是遇水及有機溶媒都特別好溶的，一種就是特別不好溶的，伊馬替屬于前者，來那度胺屬于后者。他表示，在仿藥創(chuàng)新挑戰(zhàn)專利的研發(fā)過程中，一定要注意多重專利保護的范圍和時間，不能化合物到期之后就百無忌憚地照著原研開發(fā)?；衔?、適應(yīng)癥、制備路線及關(guān)鍵中間體、晶型、藥用組合物都要對比，并且要引起高度重視。

這種挑戰(zhàn)專利進行創(chuàng)新的方式，是否會成為中國創(chuàng)新藥研發(fā)的一種模式，還僅僅是個案?許永翔認為，從目前來看，這種挑戰(zhàn)專利的創(chuàng)新方式可能還僅僅是一個個案，這種藥物創(chuàng)新的成功需要長期的積淀，而且這種多晶型所需要考慮的因素太多，特別是在多重專利的保護下，要想挑戰(zhàn)成功并非易事。

對此，石藥集團中央藥物研究院副院長楊漢煜也指出，創(chuàng)新需要時間和空間：仿制藥創(chuàng)新需要對原研產(chǎn)品進行系統(tǒng)分析，找到關(guān)鍵因素，需要通過前期經(jīng)驗積累、大量細致的工作來解決問題，而粗制濫造、快速搶仿是不利于創(chuàng)新的。

另外，張永祥也呼吁，政府相關(guān)部門要為創(chuàng)新提供保障，要讓社會獲得創(chuàng)新帶來的好藥，特別是對于一些臨床急需的藥物，應(yīng)該盡快讓患者受用。同時，在創(chuàng)新過程中，也要保障企業(yè)創(chuàng)新所帶來的利益，這樣才能讓企業(yè)有動力去不斷創(chuàng)新，而現(xiàn)在的審評、醫(yī)保、醫(yī)療等配套政策有待大幅度提升。

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